Engineered mutant {alpha} ENaC subunit mRNA delivered by lipid nanoparticles reduces amiloride currents in cystic fibrosis based cell and mice models
嚢胞性線維症（CF）は、塩化物伝導性CF膜貫通コンダクタンスレギュレーター（CFTR）遺伝子の変異に起因します。 CFの気道脱水症と粘液線毛クリアランス障害は、アミロライド感受性の起電性ナトリウム吸収を促進する強壮性上皮性ナトリウムチャネル（ENaC）活性をもたらすと提案されています。 ENaCを阻害することによってナトリウム吸収を減少させると、気道表面の液体脱水を逆転させることができます。ここでは、不活化変異型ENaCαmRNA（αmutENaC）を導入することにより、内生性ヘテロ三量体ENaCチャネルを阻害します。 αmutENaCを運ぶ脂質ナノ粒子は、invitroおよびinvivoでCFベースの気道細胞にトランスフェクトされました。我々は、CF気道細胞において、巨視的およびアミロライド感受性のENaC電流の有意な減少と気道表面液高の増加を観察した。同様に、αmutENaCmRNAの鼻腔内トランスフェクションは、CFTRKOマウスのアミロライド感受性の鼻電位差を減少させました。これらのデータは、mRNAベースのENaC阻害が粘液脱水を減らすための強力な戦略であり、遺伝子型に関係なく、すべての患者のCFを治療する治療の可能性があることを示唆しています。
advances.sciencemag.org/cgi/content/short/6/47/eabc5911
2020/11/18
Science2689
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