Increased PIP3 activity blocks nanoparticle mRNA delivery
In vivoでの薬物送達に影響を与える生物学的経路はよくわかっていないままです。ホスファチジルイノシトール（3,4,5）-三リン酸（PIP3）、代謝経路の上流の生理活性脂質PI3K（ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ）/ AKT / mTOR（ラパマイシンの哺乳類標的）で細胞代謝を変化させると、タンパク質が一時的に増加するという仮説を立てましたこれらの経路は成長と増殖を増加させるため、ナノ粒子送達メッセンジャーRNA（mRNA）によって翻訳されます。代わりに、PIP3がin vitroおよびin vivoで複数の細胞型にまたがる臨床的に関連する脂質ナノ粒子（LNP）の配信をブロックすることを発見しました。 LNPデリバリーのPIP3による減少は、毒性、細胞取り込み、またはエンドソーム脱出によって引き起こされたのではありません。興味深いことに、RNAシーケンスとメタボロミクス分析は、基礎代謝率の増加を示唆しています。より高い転写活性とミトコンドリアの拡大により、LNPを介したmRNAの送達の減少を説明する2つの競合する仮説が立てられました。最初に、PIP3は限られた細胞資源の消費を誘発し、外因的に送達されたmRNAを「低下」させました。第二に、PIP3は異化反応を引き起こし、タンパク質の分解と翻訳の低下を引き起こします。

advances.sciencemag.org/cgi/content/short/6/30/eaba5672

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2020/07/22