Targeting histone K4 trimethylation for treatment of cognitive and synaptic deficits in mouse models of Alzheimers disease
エピジェネティックな異常は、老化と神経変性に関係しています。アルツハイマー病（AD）とADマウスモデルの患者からの死後組織を使用して、許容ヒストンマークH3K4me3とその触媒酵素が前頭前野（PFC）で大幅に上昇していることを発見しました。化合物WDR5-0103でH3K4特異的メチルトランスフェラーゼを阻害すると、ADマウスのPFCシナプス機能と記憶関連行動が実質的に回復します。 ADマウスのPFCにおけるWDR5-0103治療によって逆転したアップレギュレートされた遺伝子の中には、多くの遺伝子のプロモーターでH3K4me3の濃縮が増加しています。同定されたトップランクの標的遺伝子の1つであるSgk1は、血清および糖質コルチコイド調節キナーゼ1をコードしており、AD患者のPFCでも有意に上昇しています。特定のSgk1阻害剤の投与は、過剰リン酸化タウタンパク質を減少させ、PFCグルタミン酸作動性シナプス機能を回復させ、ADマウスの記憶障害を改善します。これらの結果は、ADおよび関連する神経変性疾患の新しいエピジェネティックなメカニズムと潜在的な治療戦略を発見しました。
advances.sciencemag.org/cgi/content/short/6/50/eabc8096
2020/12/09
Science3064
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